Ein schneller Schlag für Tiefstand

Da die Inzidenz von Depressionen angestiegen ist, ist das therapeutische Arsenal dagegen bemerkenswert unverändert geblieben. Prozac und verwandte SSRIs gibt es seit 30 Jahren; weniger beliebte Tricyclics und MAOIs sind seit einem halben Jahrhundert im aktiven Dienst.

Für denjenigen von neun Amerikanern, der angeblich ein Antidepressivum einnimmt, können die meisten Medikamente bis zu sechs Wochen brauchen, um eine Wirkung zu erzielen, und sie lassen die Menschen sich oft schlechter fühlen - sogar selbstmordgefährdet -, bevor sie sich besser fühlen. Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Libidoverlust können die Medikamente langfristig unerträglich machen. Am beunruhigendsten ist, dass mindestens 30 Prozent der Menschen überhaupt nicht auf sie antworten.

In diese Landschaft ist Ketamin eingetreten, ein menschliches und veterinärmedizinisches Anästhetikum, das vielleicht am besten als Partydroge "Special K." bekannt ist. Intravenös in niedrigen und relativ sicheren Dosen verabreicht, hebt es innerhalb weniger Stunden die Stimmung und unterdrückt vor allem Selbstmordgedanken. Obwohl die Wirkung einer einzelnen Infusion nur von kurzer Dauer ist (in der Regel unter einer Woche), verbessert das Medikament das konventionelle Verständnis von Depressionen - etwa wo und wie sie im Gehirn entstehen.

Es verwirrt auch die konventionelle Praxis. Es wurde weder ein optimaler Dosierungsplan festgelegt, noch sind die Langzeitwirkungen - noch das Missbrauchspotenzial - gut untersucht. Obwohl es nicht von der FDA für Depressionen zugelassen ist, steht es bereits für andere Zwecke zur Verfügung, was die Verbreitung unregulierter, unabhängiger Behandlungskliniken fördert, in denen depressive Patienten für eine 40-minütige Infusion - oft ohne Rezept - 500 US-Dollar zahlen und auftauchen in einer helleren Stimmung.

Patienten und Praktiker haben lange nach einem neuen Weg gesucht. Experten befürchten jedoch, dass die Zustellung den Daten zu weit voraus ist.

Befreiung

Ketamin wurde zum ersten Mal 1970 als Anästhetikum für den menschlichen Gebrauch zugelassen und schnell in den Vietnamkrieg eingezogen, als schnell wirkendes Mittel zur Behandlung von Wunden auf dem Schlachtfeld. Während es nicht wie andere Anästhetika die Atmungs- oder Kreislauffunktion beeinträchtigt, kann es Halluzinationen auslösen und den Blutdruck erhöhen. Es ist ein Grundnahrungsmittel für die Notaufnahme weltweit, wird jedoch vor allem bei Atemproblemen, niedrigem Blutdruck oder bei Kindern verwendet, die eine schnelle Beruhigung benötigen.

Aber Ketamin führt ein Doppelleben. Es ist eine billige und süchtig machende Club-Droge, die Euphorie, gesteigerte Sinneswahrnehmung und Dissoziation sowie das Gefühl der Trennung vom eigenen Körper und der umgebenden Welt hervorruft. Eine tödliche Überdosierung ist selten, aber die Toleranz steigt schnell - und der Konsum immer höherer Dosen führt zu Gedächtnisverlust und Blasenschäden.

Im Gehirn bindet Ketamin an NMDA-Rezeptoren und blockiert deren Wiederaufnahme des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat. "Es scheint einen raschen Anstieg des Glutamats zu verursachen", sagt Michael Grunebaum, Professor für Psychiatrie an der Columbia University. Der Glutamatstoß aktiviert eine weitere Gruppe von Glutamatrezeptoren (AMPA), die die Synapsen im limbischen System und im frontalen Kortex stärken sollen - Bereiche, die an Motivation, Gedächtnis und Stimmung beteiligt sind und die bei depressiven Menschen unteraktiv sind.

Von Serotonin zu Glutamat

Als die Depressionsforschung von der Serotonin-Defizit-Hypothese dominiert wurde, beschloss ein Team in Yale zu untersuchen, ob Glutamat eine Rolle bei der Störung spielt. Sie gaben sieben Probanden subanästhetische Dosen von intravenösem Ketamin. Innerhalb weniger Stunden "sagten uns die Patienten, dass es ihnen besser gehe", erinnert sich der Psychiater Dennis Charney, der jetzt Dekan der Mount Sinai School of Medicine in New York ist. "Wir haben das nicht erwartet - und niemand hat es geglaubt. Jahrelang hat niemand versucht, es zu replizieren."

In, Charney, dann an den National Institutes of Health, wiederholte die Studie mit 17 Probanden, die bereits durchschnittlich sechs Antidepressiva ohne Erfolg ausprobiert hatten. Innerhalb eines Tages berichteten 70 Prozent über eine vollständige Remission der Symptome - bis zu einer Woche lang.

Diesmal wurde das Feld aufmerksam. In Hunderten von Studien haben seitdem 60 bis 70 Prozent der depressiven Patienten nach einmaliger intravenöser oder intranasaler Gabe von Ketamin eine signifikante Stimmungsverbesserung gezeigt. Die Wirkung hält drei bis sieben Tage an.

Viele der Studien verwenden die gleiche Menge Ketamin - 0,5 mg / kg Körpergewicht, infundiert über 40 Minuten - und die meisten brechen bereits nach einer Dosis ab. Charney gehörte zu den Ersten, die mehrere Dosen testeten. Indem er das Medikament sechsmal innerhalb von zwölf Tagen verabreichte, dehnte er seine Wirkung auf durchschnittlich 18 Tage nach der endgültigen Dosis aus. Neben der für manche unangenehmen Dissoziation sind Übelkeit und ein leichter Blutdruckanstieg die primären Nebenwirkungen. Sie sind meist gut verträglich, berichten Forscher.

"Die Beweise an diesem Punkt sind ziemlich stark, dass Ketamin eine schnelle Wirkung bei der Verringerung von Depressionen hat", sagt Grunebaum von Columbia. Während es für die vielen Patienten, die nicht auf Standard-Antidepressiva ansprechen, am vielversprechendsten sein mag, macht es seine relativ kurzlebige Wirkung problematisch für eine Krankheit, bei der die Remission fehlschlagen kann.

Der größte Wert von Ketamin könnte in seiner raschen Abnahme der Selbstmordrate liegen. In einer Studie stellten Grunebaum und Mitautoren fest, dass innerhalb von 24 Stunden nach einer einzelnen intravenösen Infusion die Suizidgedanken bei 44 von 80 Patienten mit klinisch bemerkenswertem Suizidgedanken um mehr als die Hälfte zurückgingen. Kein anderes bekanntes Medikament reduziert Selbstmordgedanken so schnell, stellt er fest. Tatsächlich sind andere Antidepressiva gewarnt, dass sie Selbstmordgedanken verstärken könnten - eine seltene, paradoxe Reaktion, die vermutlich auf Unruhe, eine Nebenwirkung, zurückzuführen ist.

Ist es das Ketamin?

Während die Forscher noch nicht wissen, warum Ketamin so schnell wirkt oder Selbstmordgedanken mindert, rätseln sie auch über eine grundlegendere Frage: Warum bleiben irgendwelche Effekte bestehen, da das Medikament in wenigen Stunden aus dem System ist? "Es gibt viele Theorien", sagt Charney; Bei allen handelt es sich um Glutamat, das bestimmte Gehirnprozesse in Gang setzt. "Das Aufregendste an Ketamin ist, dass es einen weiteren Mechanismus bei Depressionen eröffnet", sagt Grünebaum. Mit oder ohne Ketamin, bemerkt er, könnte das Studium der Glutamatwege "uns helfen, neue Antidepressiva zu entwickeln - möglicherweise ohne die Nebenwirkungen."

Es kann sein, dass Ketamin selbst nicht der Hauptdarsteller ist. In entdeckten NIH-Forscher unter der Leitung von Carlos Zarate Jr., einem frühen Mitarbeiter von Charney, dass ein Nebenprodukt des Ketaminstoffwechsels - nicht Ketamin selbst - seine antidepressiven Wirkungen zu verursachen schien. Der Metabolit Hydroxynorketamin blockiert nicht wie Ketamin NMDA-Rezeptoren, aktiviert aber die AMPA-Rezeptoren des Gehirns. Bei Tests an Mäusen zeigte Hydroxynorketamin die gleichen antidepressiven Wirkungen wie Ketamin - mit keiner der Nebenwirkungen.

"Es wurde angenommen, dass man die Nebenwirkungen nicht von den positiven Wirkungen des Arzneimittels trennen kann", sagt der Neurobiologe Todd Gould von der University of Maryland, der an der Studie gearbeitet hat. Obwohl sich die Forscher nicht darüber einig sind, ob Hydroxynorketamin wirklich für die Wirkung von Ketamin verantwortlich ist, arbeiten Gould und seine Kollegen an einer Version für den menschlichen Gebrauch. Sicherheitsstudien beginnen voraussichtlich in.

Gehen Sie hinein, Perk Up

Andere warten nicht auf die Ergebnisse von Studien. In den letzten Jahren sind in den USA mindestens 85 Ketamin-Infusionskliniken entstanden. Sie werden in der Regel von Psychiatern oder Anästhesisten betrieben - obwohl sie für jeden unternehmerischen Mediziner als feste Einkommensquelle gelten - und sind legal, aber umstritten.

Eine solche "Off-Label" -Nutzung ist selten durch eine Versicherung abgedeckt. Patienten zahlen aus eigener Tasche. Trotz der Kosten ist die Nachfrage hoch, sagt Bret Frey, ein Notarzt, der Sierra Ketamine Clinics in Reno, Nevada, leitet. In dem Jahr seit der Eröffnung von Sierra hat die Klinik fast 700 Infusionen abgegeben, berichtet er. Es ist kein Rezept erforderlich. "Wir ermutigen Patienten, wenn immer möglich ihren Hausarzt oder Psychiater hinzuzuziehen, dies ist jedoch nicht vorgeschrieben", sagt Frey. Mitarbeiter vor Ort "führen vor der ersten Infusion eine gründliche Bewertung und Beratung durch."

Sierra verschreibt zwei Wochen lang zwei Infusionen pro Woche, gefolgt von regelmäßigen Auffrischungsimpfungen. Andere Kliniken bieten bis zu 10 Infusionen und Auffrischungen an, die länger dauern als die von der Forschung unterstützten. Frey behauptet, dass die Rücklaufquote in seiner Klinik mehr als 70 Prozent beträgt, gemessen anhand der Skala "Schnelles Inventar der Depressionssymptomatik". "Je mehr Behandlungen Sie ausprobiert haben und je weniger erfolgreich waren, desto wahrscheinlicher ist es, dass Sie auf Ketamin ansprechen", sagt er, basierend auf anekdotischen Beobachtungen.

Die Besorgnis über die Explosion von Ketamin-Kliniken ist so groß, dass die American Psychiatric Association in einer Konsenserklärung zur Vorsicht aufrief. Die Organisation empfahl sowohl den Patienten als auch den Anbietern, die "Knappheit" von Langzeitdaten über eine große Anzahl von Patienten als "Hauptnachteile" zu betrachten, bevor mit einem Ketamin-Regime begonnen wird.

Die längste formelle Studie - mit einem Ketaminderivat, nicht mit Ketamin selbst - verabreichte 705 depressiven Patienten das Medikament zweimal wöchentlich per Nasenspray für ein Jahr. Obwohl keine neuen Sicherheitsprobleme aufgetaucht sind, "muss Sicherheit offensichtlich eines unserer Hauptanliegen sein", sagt Husseini Manji, Leiter der neurowissenschaftlichen Forschung bei Janssen Pharmaceuticals, der die Studie durchgeführt hat. Laut Frey wurde während der Behandlung in Sierra noch kein Patient in die Notaufnahme aufgenommen. "Glauben Sie, als Penicillin entwickelt wurde, gab es eine Menge Forschung darüber?" er fragt. "Nein. Aber es wurde sofort benutzt und hat Millionen von Menschenleben gerettet."

In der APA-Erklärung wird außerdem empfohlen, Patienten angesichts des Missbrauchspotenzials niemals Ketamin zu Hause zu verschreiben. Aber die Klinik von Frey - wie auch andere - schickt einige Patienten mit Ketaminpastillen nach Hause, um die Therapie selbstständig fortzusetzen.

Ketamin mit einem Twist

Da Ketamin seit langem ein Generikum ist und Pharmaunternehmen kaum Anreize bieten, in die Erforschung des Ketamins zu investieren, ist eine Zulassung durch die FDA für Depressionen nicht in Sicht. Aber Labors jagen patentierbare Derivate und einige depressionsspezifische Analoga nähern sich der Zulassung durch die FDA.

Ein solches Mittel, Esketamin, wird durch Nasenspray abgegeben. Stärker als Ketamin, kann es in niedrigeren Dosen eingenommen werden. Studien belegen, dass es Nebenwirkungen hat und ein ähnliches Sicherheitsprofil wie sein Muttermolekül aufweist, sagt Manji, dessen Unternehmen es entwickelt. Die Ergebnisse der Phase-3-Studien - die letzte Forschungsrunde vor dem Zulassungsantrag - wurden der FDA frühzeitig vorgelegt. (Im Februar empfahl ein Expertengremium der FDA, eine Zulassung zu erteilen. Die Zulassung wurde Anfang März erteilt.)

"Es liegt nicht in unserer Hand", sagt Manji. Wenn alles nach Plan läuft, könnte es bald bei Ihnen sein.

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